Το ανθρώπινο έντερο ανανεώνει τα κύτταρά του ταχύτερα από οποιονδήποτε άλλο ιστό στο σώμα. Κάθε λίγες ημέρες, εξειδικευμένα βλαστοκύτταρα παράγουν νέα κύτταρα που διατηρούν υγιή την εντερική επένδυση. Με την πάροδο του χρόνου, όμως, αυτά τα βλαστοκύτταρα αρχίζουν να συσσωρεύουν επιγενετικές αλλαγές — χημικές «ενδείξεις» στο DNA που λειτουργούν σαν διακόπτες, καθορίζοντας ποια γονίδια παραμένουν ενεργά και ποια απενεργοποιούνται.

Νέα επιστημονική μελέτη που δημοσιεύθηκε στο Nature Aging, επισημαίνει ότι αυτές οι αλλαγές δεν εμφανίζονται τυχαία, αλλά ακολουθούν ένα σαφές μοτίβο. Η διεθνής ερευνητική ομάδα, με επικεφαλής τον Δρ. Francesco Neri από το University of Turin, εντόπισε μια διαδικασία που ονομάζει ACCA (Aging- and Colon Cancer-Associated) drift — μια σταδιακή μετατόπιση επιγενετικών δεικτών που ενισχύεται καθώς οι άνθρωποι γερνούν.

Μοτίβα γήρανσης που συνδέονται με τον κίνδυνο καρκίνου

Τα γονίδια που επηρεάζονται περισσότερο από αυτή τη μετατόπιση είναι εκείνα που συμβάλλουν στη διατήρηση της φυσιολογικής ισορροπίας του ιστού. Πολλά από αυτά συμμετέχουν στην ανανέωση της εντερικής επένδυσης μέσω της οδού σηματοδότησης Wnt. Όταν αυτά τα γονίδια αλλοιώνονται, η ικανότητα του εντέρου να αυτοθεραπεύεται αρχίζει να εξασθενεί.

Οι ερευνητές διαπίστωσαν ότι το ίδιο μοτίβο μετατόπισης εμφανίζεται όχι μόνο σε γηρασμένο εντερικό ιστό, αλλά και σχεδόν σε όλα τα δείγματα καρκίνου του παχέος εντέρου που ανέλυσαν. Η εν λόγω συσχέτιση υποδηλώνει ότι τα γηρασμένα βλαστοκύτταρα μπορεί να δημιουργούν ένα περιβάλλον που διευκολύνει την ανάπτυξη καρκίνου.

Ένα «μωσαϊκό» γήρανσης μέσα στο έντερο

Ένα από τα πιο εντυπωσιακά ευρήματα είναι ότι η γήρανση δεν επηρεάζει το έντερο με τον ίδιο τρόπο παντού. Το έντερο αποτελείται από μικροσκοπικές δομές που ονομάζονται κρύπτες, καθεμία από τις οποίες προέρχεται από ένα μόνο βλαστοκύτταρο. Εάν αυτό το βλαστοκύτταρο αναπτύξει επιγενετικές αλλαγές, κάθε κύτταρο μέσα στην κρύπτη τις κληρονομεί.

Οι ερευνητές εξηγούν πώς εξελίσσεται αυτή η διαδικασία: «Με τον χρόνο, όλο και περισσότερες περιοχές με ένα πιο “γηρασμένο” επιγενετικό προφίλ εμφανίζονται στον ιστό. Μέσω της φυσικής διαδικασίας διαίρεσης των κρυπτών, αυτές οι περιοχές συνεχώς διευρύνονται και μπορούν να συνεχίσουν να μεγαλώνουν για πολλά χρόνια».

Το αποτέλεσμα είναι ότι το έντερο των ηλικιωμένων ατόμων μετατρέπεται σε ένα μωσαϊκό από νεότερες και πολύ πιο γηρασμένες κρύπτες. Κάποιες περιοχές παραμένουν σχετικά υγιείς, ενώ άλλες είναι πιο πιθανό να παράγουν αλλοιωμένα κύτταρα, αυξάνοντας τον κίνδυνο ανάπτυξης καρκίνου.

Η απώλεια σιδήρου διαταράσσει την επιδιόρθωση του DNA

Οι ερευνητές αποκάλυψαν επίσης γιατί φαίνεται να συμβαίνει αυτή η επιγενετική μετατόπιση. Καθώς τα εντερικά κύτταρα γερνούν, απορροφούν λιγότερο σίδηρο και ταυτόχρονα απελευθερώνουν περισσότερο. Αυτό μειώνει την ποσότητα του δισθενούς σιδήρου, που είναι διαθέσιμη στον πυρήνα των κυττάρων εξηγούν οι ερευνητές. Ο δισθενής σίδηρος είναι απαραίτητος για τη σωστή λειτουργία των ενζύμων TET (ten-eleven translocation), τα οποία φυσιολογικά βοηθούν στην απομάκρυνση των υπερβολικών μεθυλιώσεων του DNA.

Όταν τα επίπεδα σιδήρου μειώνονται, τα ένζυμα αυτά δεν λειτουργούν πλέον αποτελεσματικά. Ως αποτέλεσμα, οι υπερβολικές μεθυλιώσεις παραμένουν στη θέση τους αντί να διασπώνται.

Φλεγμονή & έντερο

Η φλεγμονή που συνοδεύει τη γήρανση στο έντερο φαίνεται να επιδεινώνει ακόμη περισσότερο το πρόβλημα. Σύμφωνα με την ερευνητική ομάδα, ακόμη και ήπια φλεγμονώδη σήματα μπορούν να διαταράξουν την ισορροπία του σιδήρου μέσα στα κύτταρα και να επιβαρύνουν τον κυτταρικό μεταβολισμό. Ταυτόχρονα, η σηματοδότηση Wnt αποδυναμώνεται, μειώνοντας την ικανότητα των βλαστοκυττάρων να παραμένουν ενεργά και υγιή.

Τα διαταραγμένα επίπεδα σιδήρου και φλεγμονής, σε συνδυασμό με την μειωμένη σηματοδότηση Wnt λειτουργεί ως επιταχυντής της επιγενετικής μετατόπισης, εξηγούν οι ερευνητές. Εξαιτίας αυτού, η γήρανση στο έντερο μπορεί να ξεκινά νωρίτερα και να εξελίσσεται ταχύτερα απ’ ό,τι πίστευαν μέχρι σήμερα οι επιστήμονες.

Μπορεί να επιβραδυνθεί η γήρανση του εντέρου;

Παρά την πολυπλοκότητα αυτών των διεργασιών, τα ευρήματα προσφέρουν μια νότα αισιοδοξίας. Σε εργαστηριακά πειράματα με οργανοειδή — μικροσκοπικές τρισδιάστατες καλλιέργειες εντερικών ιστών που αναπτύσσονται από βλαστοκύτταρα — οι ερευνητές κατάφεραν να επιβραδύνουν ή ακόμη και να αντιστρέψουν εν μέρει την επιγενετική μετατόπιση. Το πέτυχαν είτε αποκαθιστώντας την πρόσληψη σιδήρου είτε ενισχύοντας άμεσα τη σηματοδότηση Wnt.

Και οι δύο προσεγγίσεις επανενεργοποίησαν τα ένζυμα TET, επιτρέποντας στα κύτταρα να αρχίσουν ξανά να απομακρύνουν τις υπερβολικές μεθυλιώσεις του DNA. «Αυτό σημαίνει ότι η επιγενετική γήρανση μπορεί να μην είναι μια μη αναστρέψιμη κατάσταση» σημειώνουν οι ερευνητές. «Για πρώτη φορά βλέπουμε ότι είναι δυνατό να τροποποιήσουμε παραμέτρους της γήρανσης που βρίσκονται βαθιά στον μοριακό πυρήνα του κυττάρου» καταλήγουν.