Ο Δημήτρης Ηλιόπουλος, επίκουρος καθηγητής στο Τμήμα Ανοσολογίας του Καρκίνου και του AIDS στο Ινστιτούτο Dana-Farber της Ιατρικής Σχολής του Harvard, μιλάει για την έρευνα που δημοσιεύτηκε στην επιθεώρηση Cell, σχετικά με τις εξελίξεις στο δρόμο προς τη θεραπεία του καρκίνου του ήπατος.

Γιατί ο ηπατοκυτταρικός καρκίνος ανήκει στις πιο δύσκολες μορφές καρκίνου;
Σε όλο τον κόσμο περισσότεροι από 500.000 άνθρωποι διαγιγνώσκονται με ηπατοκυτταρικό καρκίνο κάθε χρόνο. Μάλιστα, ο αριθμός των θανάτων που οφείλονται στη συγκεκριμένη μορφή καρκίνου ετησίως προσεγγίζει τη συχνότητα εμφάνισής του, γεγονός που αντανακλά την επιθετικότητα και το υψηλό ποσοστό θνησιμότητάς του. Η διάγνωση που γίνεται σε προχωρημένο στάδιο, οι λίγοι ασθενείς που είναι υποψήφιοι για χειρουργική επέμβαση και κυρίως η έλλειψη αποτελεσματικών θεραπευτικών προσεγγίσεων είναι οι λόγοι στους οποίους οφείλεται η δυσκολία αντιμετώπισής του. Δυστυχώς, μόνο τα τελευταία 2-3 χρόνια έχουμε αρχίσει να χαρακτηρίζουμε τον ηπατοκυτταρικό καρκίνο σε επίπεδο μοριακό και πλήρους γονιδιώματος, στοιχεία απαραίτητα προκειμένου να βρούμε νέα φάρμακα εναντίον του.

Για ποιο λόγο αρχίσατε τη συγκεκριμένη έρευνα;
Ο πρώτος λόγος είναι ότι εργαστήριο μου συνεργάζεται με το εργαστήριο της Δρ. Μαργαρίτας Χατζοπούλου – Κλαδαρά του Τμήματος Βιολογίας του Αριστοτελείου Πανεπιστημίου Θεσσαλονίκης, η οποία είναι ειδικός στη μελέτη της μοριακής βιολογίας του γονιδίου του ηπατοειδικού πυρηνικού παράγοντα 4 alpha (HNF4A) κατά την ανάπτυξη του ήπατος. Επίσης, το επίκεντρο της έρευνας του συγκεκριμένου εργαστηρίου είναι η εύρεση νέων θεραπευτικών παραγόντων κατά των γαστρεντερικών καρκίνων. Συγκεκριμένα, μας ενδιαφέρει η μελέτη των μοριακών μηχανισμών που ευθύνονται για την ανάπτυξη των καρκίνων στο ήπαρ, το παχύ έντερο και το πάγκρεας. Έτσι, συνδυάζοντας όλα αυτά αρχίσαμε να ενδιαφερόμαστε για το αν το HNF4A παίζει κάποιο ρόλο στην ανάπτυξη του ηπατικού καρκίνου.

Τι αποτελέσματα έφερε η έρευνα;
Οι μελέτες μας αποκάλυψαν πολλά νέα σημεία- κλειδιά όσον αφορά τον καρκίνο του ήπατος. Κατ’ αρχάς, βρήκαμε ότι το γονίδιο HNF4A παίζει σημαντικό ρόλο στην ανάπτυξη του καρκίνου και συγκεκριμένα ότι η αναστολή των επιπέδων του καταλήγει στη μεταμόρφωση των φυσιολογικών κυττάρων του ήπατος σε καρκινικά. Επίσης, εντοπίσαμε πώς το HNF4A εμπλέκεται στην ανάπτυξη του συγκεκριμένου καρκίνου, καθώς η μελέτη έδειξε ότι η αναστολή της έκφρασής του καταλήγει στην ενεργοποίηση μιας φλεγμονώδους αντίδρασης, η οποία συμβάλλει σε αυτήν τη μετατροπή των κυττάρων και ότι κεντρικός ρυθμιστής της αντίδρασης είναι ένα μικρό μόριο RNA, το microRNA-124. Τρίτον, η χορήγηση microRNA-124 φάνηκε να έχει πιθανές θεραπευτικές δυνατότητες για τον ηπατοκυτταρικό καρκίνο. Συγκεκριμένα, σχεδιάσαμε χημικώς το microRNA-124, το χορηγήσαμε σε ποντίκια που είχαν αναπτύξει καρκίνο του ήπατος και βρήκαμε ότι κατέστειλε αποτελεσματικά την ανάπτυξη του όγκου χωρίς παρενέργειες στα ζώα.

Ποιος είναι ο ρόλος των HNF4a και mir124;
Στο εργαστήριο έχουμε αναπτύξει κυτταρικά μοντέλα, κατάλληλα για την ταυτοποίηση νέων μοριακών μηχανισμών που εμπλέκονται στην καρκινογένεση στο ήπαρ. Όταν αναστείλαμε τα επίπεδα έκφρασης του HNF4A σε φυσιολογικά κύτταρα του ήπατος, τα κύτταρα αυτά έγιναν καρκινικά. Επιπλέον, τα επίπεδα έκφρασής του καταστέλλονται σε ασθενείς με καρκίνο του ήπατος, ενώ αντίθετα είναι υψηλά στο φυσιολογικό ήπαρ. Συνολικά, με τα πειράματά μας σε κύτταρα βρήκαμε ότι το HNF4A ενεργεί ως ογκοκατασταλτικό γονίδιο για τον καρκίνο του ήπατος και στη συνέχεια διαπιστώσαμε ότι ρυθμίζει θετικά την έκφραση των επιπέδων του microRNA-124. Στον καρκίνο του ήπατος αυτό που συμβαίνει είναι ότι τα επίπεδα του HNF4A καταστέλλονται, οδηγώντας σε αναστολή των επίπεδα microRNA-124, με αποτέλεσμα την μεταμόρφωση των φυσιολογικών κυττάρων του ήπατος σε καρκινικά.

Σε ποιο στάδιο βρίσκονται τα πειράματα;
Αυτή τη στιγμή έχουμε ολοκληρώσει τα πειράματά μας σε κυτταρική καλλιέργεια, ωστόσο πραγματοποιούμε συμπληρωματικά πειράματα σε άλλα μοντέλα ποντικών, προκειμένου να βελτιστοποιηθεί η ανάπτυξη του microRNA-124 ως θεραπευτικό μέσο. Περιμένουμε να τελειώσουμε τα πειράματα αυτά μέσα στους επόμενους 6-7 μήνες, ώστε να σχεδιάσουμε και να ξεκινήσουμε την πρώτη κλινική δοκιμή σε ασθενείς με καρκίνο του ήπατος.

Πού ελπίζετε να οδηγήσει η έρευνά σας;
Τα αποτελέσματα σε καλλιέργειες κυττάρων και σε διάφορα μοντέλα ζώων είναι πολλά υποσχόμενα. Το microRNA-124 καταστέλλει αποτελεσματικά την ανάπτυξη του όγκου του ήπατος και φαίνεται να είναι ένα ασφαλές μέσο, ​​χωρίς παρενέργειες και τοξικότητα σε όργανα όπως το συκώτι, τα νεφρά, η σπλήνα και η καρδιά. Επίσης, η έρευνά μας οδήγησε στην έναρξη μιας κλινικής δοκιμής στη φάση ΙΙ, όπου χρησιμοποιείται ένας αναστολέας για το microRNA-122 για τον ιό της ηπατίτιδας C. Ωστόσο, είναι σημαντικό να πούμε ότι αν και τα ευρήματα αυτά είναι ενθαρρυντικά, δεν είναι εγγυημένο ότι το microRNA-124 θα είναι αποτελεσματικό σε ασθενείς με καρκίνο του ήπατος. Ας ελπίσουμε ότι θα είμαστε σε θέση να απαντήσουμε στο ερώτημα αυτό μετά την ολοκλήρωση των κλινικών μελετών μας στα επόμενα 1-2 χρόνια.